9价 HPV 疫苗已经来了，你想知道的问题都在这儿 | On Medicine
大家好，我是来自复旦大学附属中山医院的李文思。 (对，我在上海的那个中山医院，不是广东的那个哈~)
相信点开来看这篇文章的你，和我一样，都非常关注 HPV 疫苗的上市。HPV 疫苗可以有效的预防 HPV 感染，降低罹患宫颈癌的概率。大家也应该看过了不少关于HPV疫苗的科普文章，但是还有很多同学有更具体的问题想问，今天我就来逐一回答一下这些问题。
关于接种价数
▍9价比4价或2价好吗？是不是应该等着直接接种9价疫苗？
在谈论哪种疫苗更好之前，我们先要明确一下疫苗价数以及三种疫苗的不同。
HPV疫苗的价数是指这一支疫苗中含有的 HPV 病毒亚型种类的多少。9价的 HPV 疫苗中有9种不同的 HPV 病毒，4价的则有4种，2价的仅有2种。
并不是所有的 HPV 病毒都会导致宫颈癌，根据研究显示，有11种 HPV 亚型可能与宫颈癌发病相关，包括：hpv16、hpv18、hpv31、hpv33、hpv35、hpv45、hpv51、hpv52、hpv56、hpv58、hpv61。
2价 HPV 疫苗只包括了两种高危型；而4价和9价的 HPV 疫苗不仅包括了部分高危型，还包括了低危型，可以预防性病，比如尖锐湿疣。
图片注：
a. 防控概率并非指未罹患宫颈癌的概率，而是有多少比例的宫颈癌由该疫苗所覆盖的高危型 HPV 病毒引起。84.5% 的宫颈癌是由 16/18两种亚型引起的，因此2/4价疫苗防控概率为 84.5%；92.1% 的宫颈癌是由 16/18/31/33/45/52/58 引起的，因此9价疫苗防控概率为92.1%。
b. 此处列出的价格供大家参考，实际价格还请参照当地医院及其他医疗机构的价格公示。
c. 中标价是政府与生产厂家磋商后商定的价格，约等于公立医院的零售价。由于生产厂家运往不同地区的成本不同、各地政府招标政策不同等诸多因素，各地中标价略有不同，但总体相差不大。
d. 海南省的中标价为 ¥1298/支，其他省市目前没有公布。另外，首批开始接种的海南和睦家医院 ¥5800/三支的价格是包含了健康检查等其他项目的套餐价。
简单说呢，
9价HPV疫苗覆盖的高危型更多，能够提供更多的保障；
9价和 4价HPV疫苗都可以在一定程度上预防性病；
9价 HPV 疫苗的上市最晚，临床数据 (包括安全性) 都少于2价或4价HPV疫苗，也更贵。
换个说法的话，
如果你是一个希望能够更全面的保护自己，而且有充足的经济实力，可以选择 9价 HPV 疫苗；
如果希望接种 HPV 疫苗，但又担心安全性，选择比较保守，那么可以选择 2价或 4价 HPV 疫苗 (上市时间更久，各方面的数据更充足)；
如果你的性伴侣 (包括既往) 比较固定或者你尚无性生活，那么可以考虑选择2价或 4价 HPV 疫苗；
如果你自己或/和目前伴侣的性生活经历比较丰富多彩，从能够更好保护自己的角度出发，更建议接种效价高的 9价 HPV 疫苗。
同时，目前三种疫苗的适应证中规定了相应的年龄：2价和 9价疫苗的接种年龄的上限为26岁，4价疫苗的接种年龄为20-45岁。也就是说，如果你已经超过了26岁，在国内几乎只能选择接种4价疫苗。
希望大家能够明白的是，对于每一个医疗决定，不只是接种哪一种 HPV 疫苗，这些问题并没有最好的答案，只有当下最适合你的选择。
你可以根据你自己的实际情况来选择，当有所疑问或顾虑时，可以通过电话咨询医院医生或者在线医疗咨询平台与医生或药师进行讨论后再决定。
▍之前接种过 2价或 4价疫苗，现在还需要接种 9价疫苗吗？
虽然 9价疫苗能够额外覆盖5种高危型病毒，但接种过 2价/4价疫苗的女性同样有较高的几率避免高危型病毒的感染，达到类似的临床获益。
目前，也尚未有序贯接种的有效性和安全性报道，因此并不常规建议已经接种过 2价/4价疫苗的女性再次接种 9价疫苗。
正如前文所说，如果非常担心自己感染、有足够的经济实力再次接种，再次接种9价疫苗也不是绝对禁止的。
▍之前两针接种的是2价或4价疫苗，现在第三针接种9价疫苗可以么？
不建议混合接种。
疫苗属于生物制剂，是借助一些细菌或细胞来大规模生产出病毒的“外衣”（蛋白质外壳），进入人体后，会刺激人体产生特异性的抗体，从而抵御疾病。
部分疫苗需要多次接种，是需要通过低剂量不断刺激人体免疫系统持续产生抗体，直至人体内抗体的量 (也称为滴度) 足够消灭入侵的病毒。
不同的疫苗使用的生产手段不同，互换接种后无法保证其免疫原性和效力，刺激人体产生的抗体滴度可能不如完整的接种效果。
从疫苗的接种原则上来讲，在开始接种疫苗后，应该接种同一种疫苗直至接种过程完全结束。
因此，不建议混合接种。
▍我是男孩子，还需要接种么？
好莱坞影星迈克尔·道格拉斯 2010 年自爆因通过口交感染HPV从而导致咽喉癌。男性通过口交、肛交、阴道性交等方式感染 HPV，会提高罹患咽喉癌、肛门癌、阴茎癌的概率。
所以，男性接种 HPV 疫苗的主要好处是有可能预防前面提到的肛门癌、生殖器疣等疾病。
理论上，男性接种 HPV 疫苗也能够保护性伴侣免受 HPV 感染。但实际上，并没有数据来支持这个观点。
从接种疫苗的经济学出发，男性接种 HPV 疫苗获益远没有女性接种 HPV 疫苗来的大，因此在各国并未推荐男性接种 HPV 疫苗。
如果你非常忧虑自己的健康，惴惴不安害怕 HPV 感染，或者非常负责任的为伴侣的健康出一份力，当然可以接种 HPV 疫苗。
关于接种年龄
▍我已经30了，可以超龄接种 9价疫苗么？
理论上是可以超龄接种的，之所以有年龄的规定，是考虑到疫苗接种的成本效益。
年龄并不是影响疫苗预防效果的唯一因素，有无性生活比年龄更为重要。一个24岁已婚女性接种 HPV 疫苗的获益可能要比一个30岁处女接种 HPV 疫苗获益更小。
在其他条件相同情况下，随着年龄的增大，疫苗接种的获益也随之下降。超过45岁的女性就已经不再建议接种HPV疫苗，而是常规接受 TCT (液基薄层细胞检测，一种宫颈癌检测手段) 宫颈癌筛查。即使接种了 HPV 疫苗的女性，也应该定期接受宫颈癌筛查。
从目前国内 HPV 疫苗预约的火爆程度来看，HPV 疫苗整体上供小于求，因此可能国内会对接种条件把握的更为严格。
5月30日在海南和睦家医院预约接种9价疫苗的患者被强制要求在26岁以内，可能是考虑到疫苗供量有限的问题，优先为符合适应证的患者进行预约接种。
▍三针接种时间可以横跨26岁么？
正如上个问题所说，年龄并不是一个绝对的限制，接种年龄也只是建议，因此不必担心后续接种时年龄超标的问题。
关于疫苗上市
▍现在 9价疫苗有上市的消息了么？已经可以预约了么？
目前9价疫苗已经在海南接受预约和接种，其他省市目前暂未发布确切信息。
目前国内批准上市的疫苗是国外进口的原研疫苗，也就是国外的生产基地生产好疫苗打包进入国内。通俗讲，就好像海淘的化妆品，不同的是所有的物流都是由厂家负责。
因此在批准上市和我们见到疫苗实体之间有很多环节：
发批件→国外发货→批签发→清关→物流到指定接种地。
同时，各地卫生系统部门还要组织与厂家进行议价，确定最后疫苗的价格。
这个过程耗时决定了从上市到当地预约接种疫苗的时长。目前海南保税区由于各种政策的有利保障，成为了大陆最早预约和接种开放的地区，其他地区预计在下半年可以开始预约。
▍听说「有条件批准上市」的意思是要等完成内地人群的临床数据后才能上市，还要好几年？
「有条件批准上市」的含义是指：指对用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的创新药，在规定申请人必须履行特定获得正规批准的条件下，基于按照规定的情况而批准上市。
HPV疫苗是应用了替代终点指标并桥接了高加索人群（也就是欧美人群）临床数据，对HPV疫苗的防护性和安全性进行评估后批准上市。
同其他按照正常流程批准的疫苗相比，HPV疫苗确实缺少中国人群的临床数据。「有条件批准上市」正好让食药总局在批文上为默沙东留了「课后作业」，要求默沙东在下一次再注册之前递交临床试验数据。
目前在海南已经开始有9价疫苗的预约，其他省市也会很快开放疫苗的预约，大家无须担心。
关于疫苗接种
▍在哪里可以接种呢？咨询疾控中心还是去医院？
从2价疫苗和4价疫苗接种情况看，目前医院接种 HPV 疫苗是最方便的，尤其是各地的较大的妇产专科医院，如上海的复旦大学附属妇产科医院。
必须承认的是，HPV疫苗目前非常火爆，很可能「一苗难求」，这些公立医院由于接待患者较多，可能疫苗资源缺乏，态度可能不是很好。
如果不介意金钱问题，而是更看重就医环境的话，不妨考虑一些外资医院，如和睦家医院、嘉会医疗等。
从之前的情况 (仅以上海情况) 看，这些外资医院可能会更早的拿到疫苗货源，并开启预约。大家不妨关注这些（当地）医院的微信公众号，一旦开放预约，这些医院一般会在第一时间推送疫苗相关信息。
▍预约接种之前需要其他的体检或健康方面的条件么？（尤其是有性生活的话）
对于普通接种者不需要，预约接种之前不需要检查 TCT，也不需要检测体内 HPV 感染情况。
感染了 HPV 且已经接受治疗的女性，根据食药总局的建议，在病毒转阴后接种疫苗更好。
如果有性生活的话，唯一需要注意的就是采取避孕措施，在接种的半年内最好不要怀孕。
▍备孕的妇女或者孕妇可以接种么？
根据食药总局的意见，目前缺乏孕妇使用 HPV 疫苗的数据，因此不推荐孕妇接种宫颈癌疫苗。
而根据美国疾控中心的数据和说明，哺乳期女性是可以接种 HPV 疫苗的，对于妈妈和婴儿不会造成安全影响。
HPV 感染的危害其实没有想象中那么大，可以等胎儿出生、断奶后再接种。
备孕的妇女可以根据自己对HPV疫苗的需要程度以及备孕进度来调整自己的接种计划或者备孕计划。目前尚没有发现疫苗对胎儿有不利影响，一般而言接种疫苗并不影响妊娠，因此不必过度恐慌。
如果在接种期间意外怀孕，可以在产检时及时告知医生，并在观察下继续怀孕。WHO 认为女性可以在生完孩子后再继续补种剩余的接种次数。
▍最近网上热传的「HPV 疫苗致 328 人死亡，上千人残疾」是真的吗？
假的。
引用 WHO 的定义，我们先区分两个概念：药物不良反应 vs 药物不良事件。
不良反应是指了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，在正常用法用量下服用药物后集体所出现的不期望的有害反应。也就是说不良反应是药物本身性质引起的有害事件，具有因果关系。
不良事件是指药物治疗过程中所发生的任何不幸的医疗卫生事件，这些事件与药物使用没有因果关系。
说回这个谣言的来源，是这样的：
数据本身引用的数据来自美国疫苗不良反应报告系统 (VAERS) 的数据，其准确描述应该为：有 328 名使用过 HPV 疫苗的患者死亡，有 51968 名使用过 HPV 疫苗的患者出现了不适症状。不过这些死亡或不适症状不一定与接种 HPV 疫苗有关。
举个例子，一位患者白天接种了 HPV 疫苗，晚上去吃了小摊上没处理干净的海鲜，出现了严重腹泻的症状，并入院治疗。那么上报之后，在 VAERS 系统中医生会记录这次严重腹泻是 HPV 疫苗的不良事件，但实际上，腹泻仅仅是吃了不干净的东西导致的，和 HPV 疫苗的接种不一定有因果关系。
目前根据上市后不良事件数据分析，与 HPV 疫苗接种相关的严重不良反应发生率很低，不必太过担心。
WHO 在 2014 年发表了 HPV 疫苗的立场文件[2]，其中对 HPV 疫苗的安全性进行了讨论并得出结论：HPV 疫苗的安全性较好。
HPV 疫苗并非没有不良反应，但通常较为轻微，并具有自限性，并未发现可归因于疫苗的死亡或瘫痪这种严重不良事件。
▍是不是接种疫苗之后就高枕无忧，彻底告别了宫颈癌？
不是的，接种疫苗之后还是需要进行筛查的，无论2价、4价还是9价疫苗，接种之后仍然需要定期筛查。
疫苗只能说是大大减少了妇女患宫颈癌的风险。
因为，现有的疫苗，包括九价疫苗并不能预防所有的高危型 HPV，而且可能还有一小部分高危型 HPV 目前没有被鉴定出来，当然也更没有针对性的疫苗了。
此外，医学界认为绝大多数的宫颈癌是由于感染了 HPV 引起的，但还有一小部分宫颈癌可能是其他因素引起的，如吸烟。
疫苗的作用在于“治未病”，宫颈癌筛查的作用是“治初病”。
如果将宫颈癌比作想要进入房间撬开保险柜偷走“健康”的贼，那么HPV疫苗的作用类似于这个房间的栅栏门，虽然能够抵挡足够的敌人，但是依然有缝隙可以让飞贼溜进来。而宫颈癌筛查的作用是保险柜的锁，不能因为栅栏门锁上了，而将保险柜的门大敞四开。WHO 认为 30 岁以上的女性应该定期进行宫颈癌筛查。
截图来源：who.int [3]
李文思博士感谢朋友钟伟童在药品注册方面提供的专业意见。
我们在五月初发布第一篇 HPV 疫苗介绍文章后，大家提出了很多问题远超出了我的只是范围，所以邀请了当时帮忙审稿的李文思博士专门针对这些具体问题做了解答，就有了这篇文章，希望能对大家有更多的帮助。
普罗卡斯特要再次感谢李文思在繁忙工作中为我们写了这篇长文，也感谢江苏的医生 Matnis 在审稿中给予的大量帮助，感谢二位～
那今天的内容就到这里了，我们周五再见咯～
我们还写过
参考内容：
[1] VAERS 查询疫苗不良反应事件报告
https://wonder.cdc.gov/vaers.html
[2] WHO 立场文件
http://www.who.int/immunization/documents/positionpapers/zh
[3] WHO 宫颈癌的综合预防与控制：给女性更健康的未来
http://www.who.int/reproductivehealth/publications/cancers/9789241505147/zh
[4] FDA 关于 Gardasil® 的说明书
https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm094042.htm
[5] FDA 关于 Gardasil®9 的说明书及患者应了解的信息
https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm426445.htm
[6] FDA 关于 Cervarix® 的说明书
https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm186957.htm